叶酸（Folate）
水溶性 B 族维生素，天然存在于深绿色叶菜、豆类、肝脏和水果中，强化形式为 folic acid。核心功能包括一碳单位转移、DNA/RNA 合成与修复、红细胞生成及胚胎神经管发育。叶酸与维生素 B12 协同调控同型半胱氨酸代谢。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Overview
叶酸（Folate, Vitamin B9）是一种水溶性 B 族维生素，天然存在于多种食物中，也可通过强化食品和膳食补充剂摄入。Folate 是天然食物叶酸的统称；folic acid 是用于强化食品和多数补充剂的合成氧化型单谷氨酸形式；5-甲基四氢叶酸（5-MTHF, L-methylfolate）则是部分补充剂采用的活性单谷氨酸形式。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
天然食物叶酸以四氢叶酸（THF）形式存在，通常带有多个谷氨酸残基（多谷氨酸盐）。摄入后，食物叶酸在肠道水解为单谷氨酸盐，经主动转运吸收；大剂量 folic acid 也可经被动扩散吸收。进入血液前，二氢叶酸还原酶将其还原为 THF，并进一步转化为甲基或甲酰基形式。血浆中叶酸的主要形式为 5-MTHF。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
人体叶酸总储量估计为 15–30 mg，约一半储存于肝脏，其余分布于血液和组织中。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Key Facts
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 化学分类 | 水溶性维生素 / 蝶酰谷氨酸衍生物 |
| 活性形式 | 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF） |
| 体内总储量 | 约 15–30 mg（约一半储存于肝脏） |
| 缺乏出现时间 | 膳食缺乏后约 2–4 个月可耗尽肝脏储备 |
| 血清叶酸正常值 | >3 ng/mL（反映近期摄入） |
| 红细胞叶酸正常值 | >140 ng/mL（反映长期状态） |
| 功能标志物 | 血浆同型半胱氨酸（homocysteine）升高提示叶酸不足（常用品切值 10–16 μmol/L） |
| 安全上限（UL） | 合成叶酸（folic acid）成人 1,000 mcg/天；天然食物叶酸无 UL |
Functions & Benefits
叶酸作为一碳单位转移反应的辅酶或共底物发挥作用：^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
DNA 与 RNA 合成：叶酸依赖反应包括脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化为胸苷酸（dTMP），这是 DNA 合成与细胞分裂的必需步骤。该反应受损可启动巨幼红细胞性贫血进程。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
同型半胱氨酸代谢：5-MTHF 将甲基转移给同型半胱氨酸，在维生素 B12 依赖的甲硫氨酸合成酶作用下生成甲硫氨酸，进而合成 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。SAM 是体内最重要的通用甲基供体，参与 DNA、RNA、蛋白质和脂质的甲基化。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
红细胞生成：叶酸是健康红细胞成熟所必需。缺乏时产生大的、核异常的红细胞（巨幼红细胞），导致巨幼红细胞性贫血。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
神经管发育：由于 DNA 合成与快速细胞分裂的需求，叶酸在胚胎早期神经管闭合（受孕后 21–28 天）中至关重要。充足的围孕期叶酸摄入是预防神经管缺陷（NTDs）最有效的公共营养干预手段之一。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
心血管健康：叶酸通过参与同型半胱氨酸再甲基化，有助于维持正常的同型半胱氨酸水平。补充叶酸可降低卒中风险，尤其是在未实行叶酸强化或叶酸基线水平较低的人群中。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Mechanisms
一碳单位代谢
叶酸循环的核心是携带一碳单位（甲基、亚甲基、甲酰基等）用于嘌呤和胸苷酸合成。膳食叶酸经二氢叶酸还原酶（DHFR）逐步还原为四氢叶酸（THF），再转化为 5,10-亚甲基-THF 和 5-甲基-THF。5-甲基-THF 是血浆中主要循环形式，也是向同型半胱氨酸提供甲基的活性形式。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
与维生素 B12 的耦联
甲硫氨酸合成酶使用 5-MTHF 作为甲基供体、维生素 B12 作为辅因子，将同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸。当 B12 缺乏时，此反应受阻，功能性叶酸（5-MTHF）被“困住”无法参与其他一碳转移反应，这一现象称为“叶酸陷阱”。因此，B12 缺乏可间接导致功能性叶酸不足。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
MTHFR 多态性与活性叶酸
约 25% 的西班牙裔、10% 的白种人和亚裔、以及约 1% 的非洲裔美国人为 MTHFR 基因 677C>T 变异的纯合子携带者。该多态性使亚甲基四氢叶酸还原酶活性下降，导致 5-MTHF 生成减少、甲基化潜力降低及同型半胱氨酸升高。对于这部分人群，补充 5-MTHF（活性叶酸）可能比补充 folic acid 更有益，但 CDC 仍推荐所有可能怀孕的女性每日摄入 400 mcg folic acid（无论是否携带该多态性）。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
吸收与分布
食物多谷氨酸叶酸在肠道刷状缘被 γ-谷氨酰水解酶水解为单谷氨酸盐后，主要通过主动转运吸收。强化食品和补充剂中的单谷氨酸叶酸（folic acid 或 5-MTHF）无需水解即可吸收。空腹服用 folic acid 时吸收率接近 100%，与食物同服时约 85%；天然食物叶酸的生物利用度约 50%。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Populations & Dosage
RDA（推荐膳食允许量）^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
叶酸的摄入量以膳食叶酸当量（DFE, Dietary Folate Equivalents）表示，以反映合成叶酸更高的生物利用度：
- 1 mcg DFE = 1 mcg 食物叶酸
- 1 mcg DFE = 0.6 mcg 空腹服用的合成叶酸（folic acid）
- 1 mcg DFE = 0.5 mcg 与食物同服的合成叶酸（folic acid）
| 年龄 | 男性 | 女性 | 孕期 | 哺乳期 |
|---|---|---|---|---|
| 0–6 个月 | 65 mcg DFE* | 65 mcg DFE* | — | — |
| 7–12 个月 | 80 mcg DFE* | 80 mcg DFE* | — | — |
| 1–3 岁 | 150 mcg DFE | 150 mcg DFE | — | — |
| 4–8 岁 | 200 mcg DFE | 200 mcg DFE | — | — |
| 9–13 岁 | 300 mcg DFE | 300 mcg DFE | — | — |
| 14–18 岁 | 400 mcg DFE | 400 mcg DFE | 600 mcg DFE | 500 mcg DFE |
| 19+ 岁 | 400 mcg DFE | 400 mcg DFE | 600 mcg DFE | 500 mcg DFE |
*充足摄入量（AI）
特殊人群
| 人群 | 风险与建议 |
|---|---|
| 育龄女性 / 备孕妇女 | 约 50% 的怀孕为意外妊娠，神经管闭合发生在受孕后 21–28 天（多数女性尚未意识到怀孕）。建议所有可能怀孕的女性每日从补充剂和/或强化食品中摄入 400 mcg 合成叶酸，外加多样化膳食提供的食物叶酸。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md] |
| 孕妇 | 孕期 RDA 提高至 600 mcg DFE/日。ACOG 建议大多数孕妇服用产前维生素补充剂以确保足量叶酸及其他营养素。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md] |
| 哺乳期妇女 | 哺乳期 RDA 为 500 mcg DFE/日。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md] |
| 酗酒者 | 酒精干扰叶酸吸收、肝摄取，加速分解并增加肾排泄。慢性酒精中毒者中超过 60% 存在低叶酸状态。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md] |
| 吸收障碍疾病患者 | 乳糜泻（celiac disease）、炎症性肠病（IBD）等可减少叶酸吸收；约 20%–60% 的 IBD 患者存在叶酸缺乏。萎缩性胃炎、胃切除术等导致胃酸分泌减少，亦可降低叶酸吸收。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md] |
| MTHFR 多态性携带者 | 677C>T 纯合子携带者 5-MTHF 生成减少。虽然 CDC 仍推荐 400 mcg/日 folic acid，但部分个体可能从 5-MTHF 补充中获益。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md] |
神经管缺陷（NTD）高危人群的临床剂量
对于已生育过 NTD 患儿的妇女，若计划再次怀孕，专家建议在受孕前至少 1–3 个月开始每日补充 4,000–5,000 mcg 合成叶酸，并持续至受孕后 2.5–3 个月。此剂量超过 UL，必须在医生监督下进行。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Safety
可耐受最高摄入量（UL）
UL 仅适用于补充剂和强化食品中的合成叶酸（folic acid），不适用于天然食物来源的叶酸，因为高剂量天然食物叶酸未报告不良反应。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
| 年龄 | UL（合成叶酸） |
|---|---|
| 0–6 个月 | 无法确定* |
| 7–12 个月 | 无法确定* |
| 1–3 岁 | 300 mcg |
| 4–8 岁 | 400 mcg |
| 9–13 岁 | 600 mcg |
| 14–18 岁 | 800 mcg |
| 19+ 岁 | 1,000 mcg |
*婴儿应仅从母乳、配方奶和食物中获取叶酸。
掩盖维生素 B12 缺乏
高剂量叶酸可纠正 B12 缺乏引起的巨幼红细胞性贫血，使血液学指标恢复正常，但无法阻止或逆转 B12 缺乏导致的神经损伤。在叶酸强化政策实施后，对高剂量叶酸掩盖 B12 缺乏的担忧已从单纯的血液学掩盖，扩展到其可能加剧 B12 相关的贫血和认知症状。因此，在开始高剂量叶酸补充前，应排除 B12 缺乏，或同时补充 B12。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
过量叶酸的潜在风险
- 未代谢叶酸（UMFA）：当摄入量超过二氢叶酸还原酶还原能力时，未代谢的 folic acid 可出现在血液中。研究发现单次 300–400 mcg 剂量即可产生可检测的 UMFA。UMFA 与自然杀伤细胞数量和活性降低相关，提示可能影响免疫功能；其与老年人认知损害的关系亦在研究中。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
- 癌症风险：叶酸在癌症发生中可能扮演双重角色——适量叶酸可能抑制早期癌变，但在癌前病变已建立后，高剂量叶酸可能促进肿瘤进展。现有证据不足以得出确定结论，但高剂量补充应谨慎，尤其对有癌症史或癌前病变者。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
- 儿童发育：围孕期每日摄入 ≥1,000 mcg 叶酸与 4–5 岁儿童多项认知发育测试得分较低相关。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
药物相互作用
叶酸补充剂可与多种药物产生相互作用：^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
- 甲氨蝶呤（Methotrexate）：叶酸拮抗剂。癌症治疗患者在使用前需咨询肿瘤医生；低剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎或银屑病时，叶酸补充可能减轻胃肠道副作用。
- 抗癫痫药（苯妥英、卡马西平、丙戊酸）：可降低血清叶酸水平；反过来，叶酸补充可能降低这些药物的血药浓度。
- 柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）：抑制肠道叶酸吸收，可导致叶酸缺乏。
Forms & Bioavailability
常见剂型^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
| 剂型 | 特点 | 生物利用度 |
|---|---|---|
| 食物叶酸（Food folate） | 天然形式，多谷氨酸盐为主 | 约 50%（受食物基质影响） |
| 合成叶酸（Folic acid） | 强化食品和补充剂最常用形式，稳定、成本低 | 空腹近 100%；与食物同服约 85% |
| 5-甲基四氢叶酸（5-MTHF / L-methylfolate） | 活性形式，无需 DHFR 转化；不受 MTHFR 多态性影响 | 与 folic acid 相当或更高 |
DFE 换算要点：5-MTHF 的 mcg 与 mcg DFE 之间的正式换算因子尚未确立。FDA 允许制造商使用 1.7 的换算因子（与 folic acid 相当），或自行确立不超过 1.7 的换算因子。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
食物来源
天然叶酸广泛存在于蔬菜（尤其是深绿色叶菜）、水果和果汁、坚果、豆类、豌豆、海鲜、蛋类、奶制品、肉类、禽类和谷物中。牛肝、菠菜、芦笋和抱子甘蓝是含量最丰富的食物来源。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
1998 年起，美国 FDA 强制要求强化面包、谷物、面粉、玉米粉、意大利面和大米等产品（每 100 g 添加 140 mcg folic acid），使美国人群平均叶酸摄入量增加约 190 mcg/日。加拿大、哥斯达黎加、智利、南非等国也实施了强制强化计划。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
| 食物 | 每份含量 (mcg DFE) | % DV* |
|---|---|---|
| 牛肝，炖煮，3 盎司（约 85 g） | 215 | 54% |
| 菠菜，煮熟，½ 杯 | 131 | 33% |
| 黑眼豆，煮熟，½ 杯 | 105 | 26% |
| 早餐谷物（强化 25% DV），1 份 | 100 | 25% |
| 白米饭，中等颗粒，煮熟，½ 杯 | 90 | 22% |
| 芦笋，煮熟，4 根 | 89 | 22% |
| 抱子甘蓝，冷冻煮熟，½ 杯 | 78 | 20% |
| 意大利面，强化煮熟，½ 杯 | 74 | 19% |
| 长叶莴苣，切丝，1 杯 | 64 | 16% |
| 牛油果，切片，½ 杯 | 59 | 15% |
| 生菠菜，1 杯 | 58 | 15% |
| 西兰花，切碎冷冻煮熟，½ 杯 | 52 | 13% |
| 芥菜，切碎冷冻煮熟，½ 杯 | 52 | 13% |
| 白面包，1 片 | 50 | 13% |
| 青豌豆，冷冻煮熟，½ 杯 | 47 | 12% |
| 腰豆，罐头，½ 杯 | 46 | 12% |
| 橙汁，¾ 杯 | 35 | 9% |
*DV = Daily Value。FDA 规定成人及 4 岁以上儿童的叶酸 DV 为 400 mcg DFE。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Quality & Standards
- 美国 FDA 规定成人及 4 岁以上儿童的叶酸每日值（DV）为 400 mcg DFE。
- 强化谷物标签需列出每份的 mcg DFE 含量；若添加了 folic acid，还需在括号中标注 folic acid 的 mcg 含量。
- 未要求天然食物标注叶酸含量，除非添加了 folic acid。^[raw/guidelines/nih-ods-folate-hp.md]
Related Entities
维生素 B 族 — 包含 B6、B12、叶酸的综合页面，聚焦一碳单位代谢耦联
维生素 B12 — 与叶酸共同参与同型半胱氨酸代谢和 DNA 合成；高剂量叶酸可掩盖 B12 缺乏的贫血表现
维生素 B2 — 核黄素参与叶酸代谢相关的氧化还原反应
铁 — 叶酸/B12 缺乏所致巨幼红细胞性贫血需与缺铁性贫血鉴别诊断
一碳代谢 — 叶酸作为一碳单位的核心载体
孕期营养指引 — 神经管缺陷防治
Sources
- NIH Office of Dietary Supplements. Folate Fact Sheet for Health Professionals. https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/
- Institute of Medicine. Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: National Academy Press; 1998.
- Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid food fortification-its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients 2011;3:370-84.
- Green R, Allen LH, Bjorke-Monsen AL, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17040.